Beating Your Biological Clock – How It Works

Beating Your Biological Clock
Written by: Sherman J. Silber
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Wie funktioniert die biologische Uhr?

Mit was Sie geboren wurden

Biologische_Uhr_cover

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Erinnern Sie sich daran, dass Frauen mit allen Eizellen geboren werden, die sie jemals haben werden, und dass sie während ihres Lebens keine neuen Eizellen produzieren. Frauen werden mit etwa zwei Millionen Eiern in ihren Eierstöcken geboren, aber etwa elftausend von ihnen sterben jeden Monat vor der Pubertät ab. Als Teenager hat eine Frau nur noch dreihunderttausend bis vierhunderttausend Eizellen, und von diesem Zeitpunkt an sterben jeden Monat etwa eintausend Eizellen ab. Dieses Phänomen ist völlig unabhängig von jeglicher Hormonproduktion, Antibabypillen, Schwangerschaften, Nahrungsergänzungsmitteln oder sogar von Gesundheit und Lebensstil. Nichts hält dieses unaufhaltsame Absterben von etwa tausend Eizellen jeden Monat auf, unabhängig von Eisprung, Eierstockhemmung oder Stimulation. Wenn der Frau der Vorrat an Eizellen ausgeht, hören die Eierstöcke auf, Östrogen zu produzieren, und sie kommt in die Wechseljahre. Trotz einer Menge journalistischen Hypes gibt es kein ähnliches Phänomen bei Männern. Männer produzieren weiterhin Spermien und Testosteron in nahezu gleichem Maße, mit einer nur sehr geringen Abnahme im Alter.

Viele Bevölkerungsstudien haben über mehrere Jahrzehnte gezeigt, dass die durchschnittliche fruchtbare Frau im Alter von vierzig Jahren oder früher unfruchtbar wird und im Alter von fünfzig Jahren in die Wechseljahre kommt. Das mittlere Alter des Endes der weiblichen Fruchtbarkeit (nach allen frühen Bevölkerungsstudien über fruchtbare Frauen) liegt etwa zehn bis dreizehn Jahre vor der Menopause. Das Ende der Fruchtbarkeit einer ansonsten normalen, fruchtbaren Frau und das Alter des Eintretens der Menopause korreliert streng mit dem Rückgang der Anzahl der in ihren Eierstöcken verbliebenen Eizellen.

Die durchschnittliche Lebenserwartung von Frauen in der westlichen Welt liegt derzeit bei etwa vierundachtzig Jahren, während die durchschnittliche Lebenserwartung um 1900 bei fünfzig und um 1850 bei nur zweiundvierzig Jahren lag. Inzwischen ist das Durchschnittsalter, in dem junge Mädchen in der modernen Welt zu menstruieren beginnen, von dreizehn oder vierzehn Jahren auf zehn oder elf Jahre gesunken. Weder die allgemeine Lebenserwartung, noch das Alter der Menarche (Beginn der Menstruation) hat einen Einfluss auf das durchschnittliche Alter der Menopause. Tatsächlich liegt das durchschnittliche Alter der Menopause in fast jeder untersuchten Population über einen beliebigen Zeitraum und in jeder Epoche konstant bei etwa fünfzig Jahren. Obwohl einige Frauen in ihren Zwanzigern in die Menopause kommen (aufgrund von POF, d.h., Obwohl einige Frauen bereits in ihren Zwanzigern in die Wechseljahre kommen (aufgrund von POF, d.h. vorzeitigem Versagen der Eierstöcke) und einige erst in ihren späten Fünfzigern, scheint der Zeitpunkt nicht von einem bestimmten Element in ihrem Leben abzuhängen, außer von der Anzahl der Eizellen, mit denen sie bei der Geburt ausgestattet wurden.

Es ist diese große Variation in der Ausstattung mit Eizellen von Frau zu Frau, die bestimmt, ob Sie Ihre Fruchtbarkeit früh verlieren (in den späten Zwanzigern oder frühen Dreißigern), oder ob Sie zu den glücklichen Frauen gehören, die in der Lage sind, bis in ihre mittleren oder sogar späten Vierziger Kinder zu bekommen. Zur Erinnerung: Die durchschnittliche Frau hat zum Zeitpunkt der Pubertät dreihunderttausend bis vierhunderttausend Eizellen. Jeden Monat sterben durchschnittlich eintausend ab, und nur eine von diesen tausend ist dazu bestimmt, einen Eisprung zu haben. Im Alter von siebenunddreißig Jahren hat die durchschnittliche Frau nur noch etwa fünfundzwanzigtausend Eizellen übrig. Wenn nur noch fünfundzwanzigtausend Eizellen in den Eierstöcken vorhanden sind, tritt die Menopause in etwa dreizehn Jahren ein. Somit beginnt die durchschnittliche Frau im Alter von siebenunddreißig Jahren oder früher unfruchtbar zu werden, wenn ihre Eierstockreserve auf etwa fünfundzwanzigtausend Eizellen sinkt, und im Alter von fünfzig Jahren wird sie in die Wechseljahre kommen. Aber es gibt große Abweichungen von diesem Durchschnitt. Was Sie wissen müssen, um Ihr ganzes Leben zu planen, ist, wo Sie auf dieser Kurve liegen (siehe Abb. 3).

Abbildung 3: Der abnehmende Follikelpool und die altersbedingte Abnahme der weiblichen Fruchtbarkeit.
Abbildung 3: Der abnehmende Follikelpool und die altersbedingte Abnahme der weiblichen Fruchtbarkeit.

Antralfollikel und Ihre Eierstockreserve

Um zu verstehen, wie ein Ultraschall der Antralfollikelanzahl Ihnen sagen kann, wo Sie sich in Ihrer biologischen Uhr befinden, denken Sie daran, dass jeden Tag etwa dreißig bis fünfunddreißig Eizellen sterben. Daher kommt die Zahl von eintausend pro Monat. Sie sterben nur, weil sie ihr Auftauchen aus dem Ruhepool der Eizellen eingeleitet haben und ihre lange, dreimonatige Entwicklung hin zu einer Eizelle, die zum Eisprung fähig ist, begonnen hat. Von den eintausend, die es versucht haben, schafft es jeden Monat nur eines. Mit anderen Worten: Jeden Tag treten etwa dreißig Eizellen, die ansonsten sicher in Ihrem Eierstock ruhen und durch eine Ruhephase vor dem Zahn der Zeit geschützt sind, durch ein Signal, das die Wissenschaftler noch nicht verstehen, in einen sehr langen (etwa dreimonatigen) Entwicklungsprozess ein, der völlig losgelöst von Ihrem Menstruationszyklus oder Ihrem Eisprungzyklus ist. Sobald dieses dreimonatige Wachstum das Antralstadium erreicht hat, wenn die Follikel schließlich für die Hormone Ihres monatlichen Menstruationszyklus empfindlich werden, sterben sie schnell ab und verschwinden, wenn sie nicht durch FSH gerettet werden. So geschieht es:

Jedes Ei in Ihren Eierstöcken ist in einem ruhenden Follikel eingeschlossen. Jeden Tag beginnen dreißig bis fünfunddreißig dieser ruhenden Follikel mit ihrer fünfundachtzig Tage dauernden Entwicklung, bis sie schließlich versuchen, einen Eisprung zu haben. Ein Blick in Ihren Eierstock zeigt zu jeder Zeit Follikel (mit ihren eingeschlossenen Eiern) in jedem Stadium der Ruhe oder des Wachstums (siehe Abb. 4). Es gibt frühe primordiale oder ruhende Follikel; es gibt etwas größere Primärfollikel; es gibt größere präantrale Follikel (die beginnen, einen flüssigkeitsgefüllten Raum zu bilden); und es gibt antrale Follikel, die mit einer Größe von etwa ein bis zwei Millimetern im Durchmesser gerade im Ultraschall sichtbar werden. Darüber hinaus gibt es in der Mitte des Zyklus, am vierzehnten Tag, normalerweise einen dominanten präovulatorischen Follikel. Nach dem Eisprung wird dieser Follikel zum Gelbkörper, der beginnt, Progesteron zu sezernieren.

Abbildung 4: Verschiedene Stadien von Follikeln im menschlichen Eierstock.
Abbildung 4: Verschiedene Stadien der Follikel im menschlichen Eierstock.

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Es wird oft fälschlicherweise angenommen, dass sich jeden Monat nur ein Follikel entwickelt, und zwar während der ersten zwei Wochen des Zyklus, der schließlich in einem großen, zwanzig Millimeter großen Follikel gipfelt, aus dem die Eizelle ungefähr am vierzehnten Tag (in einem typischen achtundzwanzigtägigen ovulatorischen Menstruationszyklus) ovuliert wird. Die Entwicklung dieses einzelnen, dominanten Follikels jeden Monat mit seiner zunehmenden Östrogenproduktion und die gesamte Regulierung des monatlichen Zyklus durch die Hypophysenhormone FSH und LH geben nur einen winzigen Teil des Bildes wieder; sie zeigen nur, was mit einem Ei in einem Eierstock geschieht, der bei einer fruchtbaren jungen Frau bis zu 200.000 Eier enthält. Diese eine Eizelle, die für den Eisprung bestimmt war, entwickelte sich als einzelner dominanter Follikel aus den etwa dreißig viel kleineren präantralen und antralen Follikeln, die sich im Eierstock bis zu siebzig Tage vor Beginn des aktuellen achtundzwanzigtägigen Menstruationszyklus entwickelt hatten (siehe Abb. 5).

ABBILD 5: Fünfundachtzig Tage der Follikelentwicklung.
Abbildung 5: Fünfundachtzig Tage der Follikelentwicklung.

Die meisten der 300.000 bis 400.000 Follikel in den Eierstöcken ruhen und tun nichts während eines bestimmten Monats, aber aus diesem ursprünglichen Pool beginnt sich jeden Tag eine bestimmte Anzahl (durchschnittlich dreißig bis vierzig) zu entwickeln. Bis zum siebzigsten Tag der Entwicklung sind diese Follikel auf eine Größe von etwa zwei Millimetern angewachsen, und in dieser Größe sind sie mit modernen, hochwertigen Ultraschalluntersuchungen gut sichtbar. In den ersten siebzig Tagen ist die Entwicklung eines Follikels völlig unabhängig von jedem hormonellen Einfluss. FSH und der monatliche Hormonzyklus haben noch keinen Einfluss. Irgendwann zwischen 0,2 Millimeter und 2 Millimeter Größe beginnen diese so genannten Antralfollikel empfindlich auf die Stimulation durch FSH aus der Hirnanhangsdrüse zu reagieren. Bis zu dem Zeitpunkt, an dem diese winzigen Follikel schließlich bereit sind, in den aktuellen Menstruations-/Ovulationszyklus einzutreten, sind sie völlig unbeeinflusst von allen hormonellen Ereignissen, die in den vorangegangenen Zyklen stattgefunden haben.

Wie bereits erwähnt, kann die Anzahl der Follikel, die den Ruhepool verlassen (die dazu bestimmt sind, entweder die glückliche Eizelle zu werden, die ovuliert wird, oder die unglücklichen, die eine Atresie, d.h. einen Zelltod erleiden), im Durchschnitt etwa 30 betragen, Die Anzahl der Follikel, die den Ruhepool verlassen (die dazu bestimmt sind, entweder die glückliche Eizelle zu werden, die ovuliert wird, oder die unglücklichen, die eine Atresie, d.h. einen Zelltod, erleiden), kann im Durchschnitt etwa dreißig pro Tag oder tausend pro Monat betragen, und diese Anzahl hängt mit dem Alter der Frau und ihrer abnehmenden Fruchtbarkeit zusammen. Wenn eine Frau erst zwanzig Jahre alt ist, verlassen durchschnittlich siebenunddreißig Follikel pro Tag das Ruhestadium. Im Alter von fünfunddreißig Jahren verlassen durchschnittlich zehn Follikel pro Tag das Ruhestadium, und im Alter von fünfundvierzig Jahren verlassen durchschnittlich zwei Follikel pro Tag das Ruhestadium. Das bedeutet, dass die Anzahl der Follikel pro Tag, die beginnen, antral zu werden und damit in der Lage sind, sich vor dem Absterben durch FSH-Stimulation zu retten, umgekehrt mit dem Alter der Frau zusammenhängt. Je jünger die Frau und je größer die Gesamtzahl der Eizellen in ihren Eierstöcken ist, desto größer ist die Anzahl der Eizellen in einem bestimmten Monat oder an einem bestimmten Tag, die die Ruhephase verlassen und sich zu Antralfollikeln entwickeln (von denen nur einer pro Monat zum Eisprung bestimmt ist; alle anderen sterben ab).

Die Anzahl der eierhaltigen Follikel, die im Eierstock verbleiben, nimmt also stetig ab, von durchschnittlich 400.000 Eiern im Alter von achtzehn Jahren auf durchschnittlich 25.000 Eizellen im Alter von siebenunddreißig Jahren. Nach dem siebenunddreißigsten oder achtunddreißigsten Lebensjahr kommt es dann zu einer sehr dramatischen Beschleunigung des monatlichen Rückgangs der verbleibenden Eizellen. Nicht nur, dass Ihr Ei-/Follikel-Pool aufgrund eines stetigen Rückgangs in den vorangegangenen zwanzig Jahren bereits geschrumpft ist, sondern die Geschwindigkeit des Rückgangs wird nach dem siebenunddreißigsten Lebensjahr noch steiler als in den Jahren zuvor (siehe Abb. 6). Die Anzahl der Follikel pro Tag, die diesen Ruhepool verlassen und den dreimonatigen Entwicklungsweg beginnen, um für einen zukünftigen Eisprung zur Verfügung zu stehen, nimmt dramatisch ab, und zwar in direktem Verhältnis zur Anzahl der Eizellen, die im Eierstock verbleiben. Wenn der Antralfollikel zum ersten Mal groß genug wird (ein bis zwei Millimeter), um im Ultraschall sichtbar zu sein, wird er auch empfänglich für eine hormonelle Stimulation, und die Anzahl der sichtbaren Antralfollikel ist direkt proportional zur ovariellen Reserve. Daher gibt die Anzahl der Antralfollikel, wie sie im Ultraschall bestimmt wird, einen genauen Aufschluss darüber, wie viele Eizellen in Ihren Eierstöcken noch vorhanden sind.

Die Anzahl der Antralfollikel gibt auch Auskunft über die Anzahl der Eizellen, die in einem ovariellen Stimulationszyklus für eine IVF entnommen werden können. Um dies zu verstehen, werden wir kurz den normalen Menstruationszyklus mit dem Eisprung einer einzelnen Eizelle betrachten und erklären, was passiert, wenn wir FSH-Injektionen geben, um die Entwicklung mehrerer Follikel für einen IVF-Zyklus zu stimulieren. Denken Sie daran, dass die Anzahl der Eizellen, die wir in einem IVF-Zyklus gewinnen können, unabhängig vom Alter, die wichtigste Determinante für die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft ist; sie ist auch die wichtigste Determinante für eine altersbedingte Abnahme Ihrer natürlichen Fruchtbarkeit.

Abbildung 6: Anzahl der Eizellen im menschlichen Eierstock in Abhängigkeit vom Alter der Frau.
Abbildung 6: Anzahl der Eizellen im menschlichen Eierstock in Relation zum Alter der Frau.

Entstehung des dominanten Einzelfollikels während eines normalen monatlichen Ovulationszyklus

Zum Zeitpunkt der Menses (Menstruation), infolge des raschen Absinkens der Östradiol- (Östrogen-) und Progesteronausschüttung aus dem ovulierten Follikel des Vormonats, stößt die Gebärmutter die Schleimhaut ab, die sich im Laufe des Monats in Vorbereitung auf eine Schwangerschaft aufgebaut hatte (siehe Abb. 2). Dieser plötzliche Östrogenabfall führt dazu, dass das von der Hypophyse ausgeschüttete FSH um den Tag sechsundzwanzig des vorangegangenen achtundzwanzigtägigen Zyklus herum dramatisch ansteigt. Zwei Tage später, am ersten Tag Ihrer Menstruation (dem Beginn Ihres nächsten Zyklus), stimuliert dieses erhöhte FSH nur die Entwicklung von Follikeln, die 70 Tage zuvor den Ruhepool verlassen hatten und nun antral sind. Während diese Antralfollikel als Reaktion auf FSH wachsen, sezernieren sie Östrogen und Inhibin B, die wiederum die hypophysäre Sekretion von FSH weiter unterdrücken. Wenn also die Antralfollikel reifer werden (bis zum sechsten Tag), beginnt das FSH zu sinken. Würden diese Antralfollikel nicht durch den erhöhten FSH-Spiegel am ersten Tag des Menstruationszyklus, wenn sie endlich die Antralgröße erreicht haben, gerettet, würden sie sofort absterben.

Es kommt dann zu einem Konkurrenzkampf zwischen all diesen etwa dreißig Antralfollikeln, um zu sehen, welcher der „Leitfollikel“ wird, der am vierzehnten Tag ovuliert. Der Antralfollikel, der in den ersten Tagen Ihres Zyklus am empfindlichsten auf FSH reagiert, wird noch stärker für FSH sensibilisiert und gewinnt so die Führung über alle anderen Follikel (die aufgrund der immer niedrigeren FSH-Werte absterben). Sobald der dominante Follikel die Führung erlangt hat, wird er sie nie wieder abgeben, da er weniger FSH benötigt als die anderen, um das gleiche Maß an Stimulation zu erhalten. Da der FSH-Spiegel zur Zyklusmitte hin, kurz vor dem Eisprung, kontinuierlich abnimmt, sterben alle anderen Antralfollikel in diesem Monat (die nach fast drei Monaten des nicht-hormonellen Wachstums endlich hormonabhängig geworden sind) ab. Wenn sie dieses Entwicklungsstadium erreichen, sind die Follikel für ihr Überleben vollständig von FSH abhängig. Sobald die Östrogenproduktion exponentiell ansteigt, etwa am zwölften oder dreizehnten Tag, stimuliert sie einen dramatischen Anstieg von LH aus der Hirnanhangdrüse, und dieser Anstieg von LH ist es, der den einen verbleibenden Follikel auf den Eisprung vorbereitet.

In Vorbereitung auf die IVF werden FSH-Injektionen im frühen Teil des Zyklus gegeben, so dass der FSH-Spiegel niemals abfällt, wie es normalerweise der Fall wäre. Dieser anhaltende Anstieg des FSH-Spiegels, auf den die Verabreichung von Hormonen zur Stimulation des Eisprungs hinausläuft, erhält fast alle der etwa dreißig Antralfollikel, so dass kein einzelner Follikel die Dominanz über die anderen erlangen kann. Daher ist die Anzahl der Eizellen, die in einem hormonellen Stimulationszyklus für IVF entnommen werden, ein direkter Indikator für die Anzahl der Antralfollikel, und die Anzahl der Antralfollikel ist ein direkter Indikator für die verbleibende Gesamtzahl der Eizellen.

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